卡波姆在药剂学中的应用

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卡波姆在药剂学中的应用

  卡波姆在药剂学中的应用_能源/化工_工程科技_专业资料。中国医药工业杂志Chinese Joumalof Phannaceuticals2007,38(6)卡波姆在药剂学中的应用卢毅,张彤木,陶建生(上海中医药大学药学院,上海201203)

  中国医药工业杂志Chinese Joumalof Phannaceuticals2007,38(6)卡波姆在药剂学中的应用卢毅,张彤木,陶建生(上海中医药大学药学院,上海201203) 摘要:综述了卡波姆在生物黏附释药系统、缓控释释药系统、外用凝胶剂及混悬剂中应用的研究进展。 关键词:卡波姆;应用;综述 中图分类号:R944.9 文献标识码:A 文章编号:1001—8255(2007)06?0457?04Application of Carbomer inPhamlaceuticsLU Yi,ZHANG Tong。,TA0 Jian—sheng 0sh6"tghdi University西竹aditionniChinese Medicine.Shnnghnt 20 l2031ABSTRACT:The印plicationof carbomer in bioadhesiVe dmg deliVery system,controlled release system,gels forextemal use and suspensions are reViewed.KeyWords:carbomer;印plication;reView 氢钠等碱性物质中和,使卡波姆成盐;在极性较弱 或非极性溶剂中需用非极性的月桂胺和硬脂胺等中 和。卡波姆用作乳化剂时,为获得最佳稳定性,需 用水溶性无机碱和油溶性有机胺进行双重中和,得 到在水和油中都可溶的盐,在油相和水相中起桥梁 作用。 1.2氢键增稠 卡波姆能与偏酸性的羟基给予体中的羟基结 合形成氢键而增稠,长时间反应后稠度可达到最大 值。若将分散体升温至70℃(不宜超出)可加快增稠 速度。常用的多羟基及多乙氧基反应剂为非离子型 表面活性剂、多元醇、乙二醇.硅烷共聚物、聚环 氧乙烷、充分水解的聚乙烯醇等。 2含卡波姆制剂的处方设计 2.1成胶剂 从透明度、增稠率等考虑,卡波姆可与明胶、 羧甲纤维素(CMC)、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)、聚乙二醇(PEG)、羟乙纤维素等联用,以 取得协同效果。2.2卡波姆(carbomer)为丙烯酸与烯丙基蔗糖或丙烯基季戊四醇交联的高分子聚合物,最早由美国 Goodrich公司生产,商品名为卡波普(Carbop01)。 中国药典2005年版已收录。本品为松散白色粉末, 具酸性、吸湿性和特殊微臭,能溶于水、乙醇、甘 油。分子中含有56%~58%羧基,因此呈弱酸性。 卡波姆分散在水中时,由于羧基离子化产生的负电 荷问的排斥作用,卷曲的聚合物伸展开来,体积膨 胀。0.5%水分散体的pH为2.7~3.5。1%水分散体 可用碱性物质中和,形成凝胶。常用水分散体的浓 度为0.1%~3.0%。本文简要介绍了卡波姆的增稠 机制及其在药剂学领域应用的研究进展。 1卡波姆的增稠机制… 1.1成盐增稠 通常将酸性的卡波姆变成适当的盐,使卷曲的卡波姆分子张开而增稠。在水及其它极性溶剂中,用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、乙二胺和碳酸收稿日期:2006—09-27 作者简介:卢毅(1977),男,博士研究生,专业方向:中药新药 研究。 通讯联系人:张彤(1972),男,博士,副教授,从事中药新药研 发和中药制药工程。1bl:021—51322318pH值调节 卡波姆形成的凝胶在pH 5~1l范围内较稳定,E-mail:zhangtdlnj@sohu.com在pH 6~12时较黏稠,当pH<3或>12时,黏度为万 方数据 中国医药工业杂志ChineseJo啪alofPh踟laceuticals 2007,38(6)1Pa?s,pH为8时黏度增到50Pa?s,因此控制pH值可 调节制剂的稳定性和黏度。 2.3溶剂 常用溶剂为水、乙醇、1,2.丙二醇等。卡波姆 可在水中自然溶胀,加甘油研磨润湿后再制凝胶的 效果更好。乙醇和1,2.丙二醇又有保湿、防腐等作 用,但在整个处方中比例以20%~30%为适,不宜934在犬体内具有较好的黏附性o 3.1.2阴道生物黏附剂7|。Pavelic等旧1用卡波姆974NF将甲硝唑脂质体和克霉唑脂质体制成凝胶治疗阴道炎。体外试验表明,这两种含药脂质体凝胶释药24h后,凝胶中分别约残留50%甲硝唑和30%克霉唑。且稳定性试验表明卡波姆974NF可维持两种脂质体粒径分布,表明 生物黏附脂质体凝胶适于阴道疾病局部治疗。为免 除子宫癌患者摘除子宫,以卡波姆为基质的制剂通 过阴道给药能使药物黏附于子宫黏膜,在不损伤正 常细胞的情况下杀死癌细胞,避免摘除子宫。用适 当比例的羟丙纤维素(HPC)与卡波姆为黏附剂,将 博莱霉素直接压片或制成鸭嘴型栓剂,可黏附在宫超过40%,以免刺激皮肤陵]。处方中如采用混合溶剂,可用溶解相图来确定其比例。 3在药剂学方厦的应用 3.1生物黏附释药系统 卡波姆为阴离子黏附剂时不能与二价碱性药物 合用,以免发生沉淀∞一。 生物黏附释药系统(bioadhesivedrug delivery颈部,24h后取出可见制剂仍保持原形旧o。由此推 测该剂型用于治疗子宫癌可取得较满意的效果。 3.1.3口腔生物黏附剂 药物经口腔黏膜吸收后能直接进体循环,避 免首过效应。以羟丙甲纤维素(HPMC)K4M和卡波 姆974P为生物黏附聚合物制备的非洛地平口腔黏 膜黏附片表观释放速率常数为3.3%h~,平均黏附 力为131.08~181.359。经人体内试验验证,该制剂 与口腔的黏附力较适宜,且对口腔黏膜刺激性较system,BDDS)作用部位为各种腔道表皮细胞黏膜 或皮肤表层,如胃肠道、阴道、口腔、鼻腔、表皮 等,剂型有片剂、膜剂、凝胶剂、棒剂等。其中凝 胶剂是近年来发展较快的一种新型生物黏附释药系 统,具分散性好、黏附力强、稳定性好、药效持 久、应用方便、可避开首过效应和给药部位浓度高 等优点‘4|。 3.1.1胃肠道生物黏附剂 胃肠道生物黏附制剂(gabioadhesive strointe stinal小u 0|。为获得良好的治疗牙周炎效果,Peri01i等n¨ 以卡波姆940及羟乙基纤维素(HEC)制备了甲硝唑 口腔黏附片,当两者比例为1:1时,制品载药量为dmg delivery system,GBDDS)是利用高分子材料与胃、肠(主要为小肠)黏膜之间的黏附 作用延长药物在胃肠道停留时间的口服剂型。抗精 神病药舒必利口服生物利用度很低,该药主要从小20mg,在口腔内可缓慢释放,12h检出的药物浓度高于最低抑菌浓度。 3.1.4鼻用生物黏附剂 鼻腔给药可针对口服和静脉给药不便或难以实 施的特殊患者‘123。Ugwoke等‘133以卡波姆971P为辅肠上段吸收,因此增加制剂在胃肠道上段的滞留时间可增加其吸收。Kohri等b1用卡波姆制成的舒必利 骨架型缓释滞留片可黏附在胃肠道黏蛋白或上皮细 胞表面,延长滞留时间,达到缓释目的。兔体内研 究表明,与口服溶液及粉针剂相比,该缓释滞留片料,研制阿扑吗啡鼻腔粉雾剂,其持续性释药的研究表明,该剂型的生物利用度与皮下注射相当,且 有缓释作用。N面af;lbadi等u40报道将胰岛素制成卡波 姆凝胶喷雾剂。兔体内研究表明,与静脉注射方式 比较,前者有明显的降血糖作用,绝对生物利用度 为20.6%。结果表明,卡波姆凝胶可促进胰岛素在 兔鼻腔内的吸收,因此可优先考虑鼻腔给药方式。 3.2缓控释给药系统 3.2.1固体制剂胁啷增加1倍以上,平均滞留时间(脚力可延长甲硝唑微球,给予SD大鼠后显示了良好的胃黏膜黏 附性能,8h累积释药95.4%。另有研究采用放射性 同位素99“Tc标记卡波姆934,研究卡波姆934在犬消4~5倍,生物利用度提高。黄静琳等№1制备了乙基 纤维素(EC).卡波姆934P(17:3)、载药量为25%的化道内的黏附性,v射线闪烁扫描试验表明卡波姆万 方数据 中国医药工业杂志Chinese JoumalofPhamaceuticals2007,38(6)以卡波姆为亲水凝胶骨架制成的片剂在释放介质中逐渐吸水膨胀,药物逐渐扩散到片剂表面释 放,随着凝胶含量增加,膨胀层增厚,药物释放速率为乳膏的1.5倍。Shahiwala等比21以1%卡波姆934 制备了尼美舒利局部皮肤用制剂,以大鼠足肿胀 试验为模型,24h后水肿抑制率为66.68%,约为对 照组的3倍,表明该系统可延缓药物释放,延长药 物在皮肤上的保留时间。陈九义等旧到以1%卡波姆 940研制的富马酸氯马斯汀凝胶均匀性、分散性较度逐渐减慢。王振国等u纠用卡波姆934p制得的益尼司特缓释片在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的释放呈零级模型,释放动力学符合膨胀控制机制。卢耀茹等u刮以卡波姆934p等为辅料研制的多潘立酮胃内 滞留型缓释片具有起漂时间快、缓释的特点。徐刚 锋等Ⅲ。报道卡波姆971PNF含量约10%时,对诺氟 沙星有明显缓释作用,卡波姆含量从10%增加到 15%,诺氟沙星趋向于零级释放。卡波姆971PNF 含量约20%时,对盐酸二甲双胍也有明显的缓释作好,制备工艺简单,质量可控。3.3.2眼用凝胶剂 许多眼用药物吸收差,主要由于眼泪使其消除 加快,用卡波姆制得的眼用凝胶可延长药物在眼内 的滞留时间,增加药物的吸收。宁德俄等幢41用卡 波姆940研制了滞留型复方氧氟沙星滴眼液,不但用,体外释放行为符合Higuchi方程。sastry等u副以卡波姆934P为含药层、卡波姆974P为渗透层,制备 了阿替洛尔双层渗透片,分别考察了卡波姆用量、 包衣厚度、渗透孔大小等影响药物释放的因素。结 果表明,药层中卡波姆934P对释药速度的影响较 大,控释时间达24h,若以HPMC代替,控释作用 显著下降。 3.2.2注射剂 近年来,缓控释注射给药系统的发展吸引了 许多药学研究者的关注。该给药系统可定点植入、 局部释药、缓释长效,并可减轻药物不良反应,提 高患者的依从性。Yoshikawa等u引用卡波姆941修 饰的环孢素脂质体对大鼠静脉给药,结果可见环孢 素向脾和肝等器官的转运量显著提高,组织/血浆 中环孢素浓度比为普通脂质体的2倍。心脏移植试 验中,用卡波姆修饰的脂质体组、普通脂质体组和 对照溶液组大鼠平均存活时间分别为18.8、1可增稠和延长滞留,且与其它增稠滞留剂相比,卡 波姆在高温灭菌过程中稳定,并可保持滴眼剂的黏度不变。汪荣军比纠以卡波姆940制备了左氧氟沙星眼用凝胶,延长了药物作用时间,刺激性小。3.3.3齿用凝胶剂 Kockisch等幢钊以卡波姆974P制备的三氯生 (triclosan)牙科糊剂呈零级释放规律。另有报道, 利用卡波姆凝胶基质具有较好的黏合性和成膜性, 加入含有脱敏药物甲醛和麝香草酚的蛋白质凝固 剂,可延长药物在牙齿局部停留的时间,增强了脱 敏效果幢7|。 3.4混悬剂 卡波姆用于口服混悬剂的主要功能是增稠、改善体系流变性、悬浮和提供生物黏附性。卡波姆在 水中能形成一个均匀分散骨架体系,不溶性组分可包裹在体系的骨架间隙中。张志燕等心引研究了树 脂微囊混悬剂物理稳定性及稳定机制,表明卡波姆 通过与树脂微囊间单点或多点吸附产生空间架桥, 发挥稳定作用。刘荣等陵鲥以卡波姆934为助悬剂制 备氢氧化铝混悬液,振摇分装后,微粒沉降缓慢, 沉降后不结块,分散性好,克服了贮藏期间凝胶易 发生黏稠和凝聚、不易倾倒的现象。周树忠∞叫等 用0.3%~0.5%的卡波姆974P NF作为助悬剂制备的 克拉霉素干混悬剂,整个体系较均匀、稳定,沉降4.2和7.6d。依据Fick扩散第一定律推测,卡波姆修饰的 脂质体黏度增大,药物扩散速度减慢,药物在体内 的滞留时间延长,从而增强了药物的靶向转运及免 疫抑制作用。 3.3外用凝胶剂 3.3.1皮肤用凝胶剂 凝胶剂用于皮肤表面,涂抹性好、无油腻感、 不污染衣物,透皮吸收速度比乳膏剂快,与外用溶 液剂相较,凝胶剂在皮肤表面的停留时间更长怛…。比符合中国药典2000年版的规定。4结语 卡波姆是优良的高分子材料和药用辅料,型号谢平等幢u研制的硝酸咪康唑凝胶24h内透皮吸收速万 方数据 ?460?中国医药工业杂志Chinese Jo啪alofPha册aceuticals2007,38(6)多样,可适应多种剂型的特点,如作为凝胶基质、 生物黏附材料、缓控释骨架材料等,在药学领域广 泛应用。但大部分剂型仍处于实验室研究阶段,且 评价方法不够全面。如目前体外评价生物黏附制剂 黏附性的方法大多采用施加压力法,与体内条件差 异较大,还不能较为客观的评价体内外相关性。[14]Najafabadi AR,Moslemi P,TajerzadehH.IntranasalbioaVailability of insulin from carbopol—based gel spray inrabbits[J].Dr“譬Dg,iv,2004,1l(5):295.300.[15]王振国,董皎,韩艳丽,等.carbopol 934p的亲水膨胀特性 及其对曲尼司特缓释片释放行为的影响[J].解放军药学学报,2000,16(3):122.125.[16]卢耀茹,张钧寿,杨敏,等.多潘立酮胃内滞留型缓释片的 制备[J].中国药科大学学报,2003,34(4):327.329 [17]徐刚锋,张文玉.应用卡波姆971PNF制备胃内漂浮型缓参考文献:北京国人逸康科技有限公司.卡波姆(carbomer)介绍[EB/ 0L].[2006—4-5].htlp://www.gqe.cn/chanpiIljiagong/.btml.释片及其体外评价[J].中国药科大学学报,2003,34(4):317—321.[18]Sastry S v,DeGennaroMD,Reddy IK,ef口,.Controlledrelease of water soluble medicine by using solid[2]李俊萍,吴丽新.双嘧达莫凝胶剂的研制[J].天津药学,2002,14(5):48—49. 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